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胰腺导管腺癌（Pancreatic ductal adenocarcinoma， PDAC）是一種高度恶性肿瘤，五年均匀保存期短，今朝還没有有用醫治手腕。本周，南京大學醫學院從属鼓楼病院孙倍成传授和美國加州大學圣迭戈分校（UCSD）Michael Karin传授互助，在一篇颁發于《天然》的論文中初次揭露：胞外基質中I型胶原卵白（Col I）的降解状况决议了PDAC的成长和患者的保存期，是以以肿瘤细胞和胞外基質互作為靶标的肿瘤醫治具备杰出的利用远景。這一發明是继孙倍成传授和Michael Karin传授2021年在《天然·癌症》初次提出结合按捺细胞自噬和MP醫治PDAC计谋後的又一首要功效，為PDAC的醫治供给了新思绪。
PDAC的肿瘤细胞被大量的结缔组织包裹，形成為了低氧、養分缺少白內障眼藥水,和免疫按捺的微情况。PDAC的微情况包含胞外基質、肿瘤相干成纤维细胞和少许血管。此前的钻研發明，PDAC的基質状况與患者预後相干：金属卵白酶（MMP）低表达的惰性基質，常常對應着更好的临床预後。分歧的基質状况是若何决议PD小孩矮小怎麼辦,AC患者的成长和预後的？
Col I是胞外基質中最為丰硕的卵白，包括两種分歧的状况：完备的全长情势Col I（iCol I），和切割情势的Col I（cCol I）——Col I被MMP切割，構成3/4 Col I和1/4 Col I。钻研團队對大量PDAC患者样本举行组织學阐發并與他們的保存期举行联系關系阐發，發明高表达cCol I的患者保存期更短，而高表达iCol I的患者保存期更长。
為了钻研Col的存在情势若何调控肿瘤细胞發展，作者操纵野生小鼠和Col I不克不及被MMP切割的小鼠的基質，别离摹拟裂解型基質和惰性基質展開钻研，發明iCol I能显著按捺小鼠胰腺原位莳植瘤的成长和肝轉移，按捺脾内移植瘤摹拟的PDAC肝轉移。
接下来的实行發明，Col I不克不及被切割的成纤维细胞（RR）能显著按捺肿瘤细胞發展，而敲除Col I能逆轉這一感化，但并未影响野生型成纤维细胞（WT）對肿瘤發展的促成感化，這些成果表白iCol I對肿瘤细胞發展的按捺感化具备特异性。
随後，連系對WT和RR基質上PDAC细胞的RNA测序和代谢阐發，作者發明cCol I促成而iCol I按捺PDAC细胞MP活性、MP相干卵白表达、線粒體数量和線粒體相干卵白表达。這些成果表白，Col I 状况能節制肿瘤细胞代谢。
下一個問题是，Col I 状况是若何節制肿瘤细胞代谢，進而影响肿瘤细胞發展的？作者經由過程敲除PDAC细胞中Col I的受體發明，只有敲除盘状布局域受體DDR1，才能显著按捺發展在WT胞外基質上PDAC细胞的MP活性和線粒體產生。經由過程一系列生化、份子生物學和细胞生物學手腕，作者發明cCol I激活而iCol I按捺酪氨酸激酶DDR1的活性，進而促成/按捺NF-kB-p62-NRF2通路。
經由過程對106例PDAC临床样本的组织學阐發發明，cColⅠ的痔瘡藥物,卵白程度與DDR一、NF-kB（p65）、p6二、NRF二、MP相干卵白和線粒體卵白（SDHB）的卵白程度显著正相干。更加首要的是，與低表达cCol I、DDR1和NRF2的PDAC患者比力，高表达的患者保存期更短。這些成果與作者所構建的PDAC临床前模子一致，表白裂解型基質經由過程NRF2调控的MP活性和線粒體產生驱動術後PDAC患者的复發。
最後，作者經由過程干涉干與Col介导的DDR1-NF-kB-p62-NRF2通路、MP活性和線粒體產生在體表里钻研發明，阻断上述靶點能显著按捺肿瘤细胞代谢、原位和肝轉移PDAC成长。以上成果表白，Col的存在情势是節制PDAC成长和患者预後的首要身分，為以肿瘤细胞-基質互作為靶标的醫治奠基了根本。
本文的第一作者是UCSD的苏華博士，配合第一作者是南京大學醫學院從属鼓楼病院的杨非博士；通信作者是Michael Karin传授和孙倍成传授。孙倍成传授今朝是南京大學醫學院從属鼓楼病院副院长兼安徽醫科大學第一從属病院院长，重要從事肿瘤橙汁機,免疫微情况钻研，為國度精采青年基金得到者。
参考資料：
[1] Su, H., Yang, F., Fu, R. et al. Collagenolysis-dependent DDR1 signalling dictates pancreatic cancer outcome. Nature (2022). |
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發表於 2022-10-21 15:51:45
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